Mùa thu năm 1649, vua Lê Chân Tông mất không có con nối. Chúa ủy quyền cho Trịnh Tạc hội họp các quan cùng dâng biểu xin Thái Thượng hoàng Lê Thần Tông lại lên ngôi lần thứ hai[2][3]. Mùa thu năm 1652, Trịnh Tráng giật dây cho bầy tôi liên danh cầu xin nhà vua, rồi phong cho Trịnh Tạc làm Nguyên soái chưởng quốc chính Tây Định vương.

Năm 1655, chúa Nguyễn Phúc Tần cử hai tướng giỏi là Nguyễn Hữu Tiến và Nguyễn Hữu Dật mang quân bắc tiến, thế mạnh như trẻ tre, quân Trịnh liên tiếp bại trận, mất tướng hao quân, 7 huyện Nam Nghệ An (Hà Tĩnh ngày nay) bị mất[4]. Trước tình hình đó, Trịnh Tạc được điều vào Nghệ An làm Thống lĩnh, chỉ huy các đạo quân ở đây chống Nguyễn, cùng Đường quận công Đào Quang Nhiêu, Bồi tụng Phan Hưng Tạo cùng đi theo; đóng quân ở An Trường; về cánh quân thủy có Hữu thị lang Dương Hổ và Lũng quận công Vũ Văn Thiêm. Nguyễn Hữu Tiến thấy viện binh của Trịnh Tạc sợ hãi không dám đối địch, phải lui về giữ Hà Trung (thủ phủ Nghệ An lúc đó). Tuy nhiên đúng lúc đó họ Mạc ở Cao Bằng lại quấy rối, Trịnh Tạc phải rút về bắc, để lại các tướng dưới quyền cầm cự quân Nguyễn.

Sang năm 1656, quân Nguyễn phản công, Đào Quang Nhiêu bại trận phải lui về giữ An Trường. Trịnh Tráng theo lời tiến cử, sai con út là Ninh quận công Trịnh Toàn ra thay thế[4]. Trịnh Toàn tuy đánh thắng được quân Nguyễn trận đầu, lấy lại chút khí thế cho quân Trịnh nhưng sau đó lại bị thua, phải rút về An Trường. Việc Toàn án binh ở An Trường và chú tâm lấy lòng tướng sĩ khiến Trịnh Tạc không yên tâm, bèn cử người con trưởng là Trịnh Căn mới 24 tuổi ra mặt trận, vừa để tiếp viện vừa đề phòng Trịnh Toàn.